Розулип 10мг 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав и форма выпуска

Таблетки — 1 таб.:

• Активное вещество: розувастатин цинка 10.68 мг, что соответствует содержанию розувастатина 10 мг.
• Вспомогательные вещества: лудипресс — 130.32 мг (лактозы моногидрат (93%), повидон (3.5%), кросповидон (3.5%)), кросповидон — 7.5 мг, магния стеарат — 1.5 мг.
• Состав оболочки: опадрай II белый 85F18422 — 3.8 мг (поливиниловый спирт (40%), титана диоксид (25%), макрогол 3350 (20.2%), тальк (14.8%)).

7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой ‘E’ на одной стороне и номера ‘592’ — на другой, без или почти без запаха.

Фармакологическое действие

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, катализирующего преобразование 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником холестерина (Хс). Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, за счет чего усиливается поглощение и катаболизм ЛПНП, а также подавляется синтез ЛПОНП в печени. В результате снижается общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Снижает повышенную концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Кроме того, розувастатин снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП), триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина A-I (АпоА-I).

Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект препарата проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме.

Безопасность и эффективность розувастатина в детской популяции не доказаны. Для этой категории пациентов опыт применения препарата ограничивается небольшим количеством пациентов (в возрасте от 8 лет и старше) с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Vd розувастатина составляет около 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма холестерина-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс — 50 л/ч. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс ‘печеночного’ захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов азиатской расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами, у индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европеоидов и представителей негроидной расы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Клиническая фармакология

Гиполипидемический препарат.

Показания к применению

• Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными,
• гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение концентрации липидов в крови (например, аферез ЛПНП), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны,
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете,
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, в т.ч. тех, которым показана терапия для снижения уровня общего Хс и Хс-ЛПНП,
• профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляции) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, указание в семейном анамнезе на раннее начало ИБС).

Противопоказания к применению

• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН),
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин),
• миопатия,
• одновременное применение циклоспорина,
• у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции,
• пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений,
• детский и подростковый возраст до 18 лет,
• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и детям

Розувастатин противопоказан при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата следует прекратить немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период лактации прием препарата необходимо прекратить.

Применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) противопоказано.

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Побочные действия

На фоне терапии розувастатином регистрировались преимущественно легкие и преходящие нежелательные реакции. Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы частота нежелательных реакций, связанных с терапией розувастатином, характеризуется зависимостью от дозы.

Классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты возникновения: часто (от &gt,1/100 до &lt,1/10), нечасто (от &gt,1/1000 до &lt,1/100), редко (от &gt,1/10 000 до &lt,1/1000), очень редко (&lt,1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, очень редко — полиневропатия, потеря или снижение памяти.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе, нечасто — незначительное, бессимптомное, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, редко — панкреатит, очень редко — желтуха, гепатит, частота неизвестна — диарея.

Со стороны кожи и подкожных структур: нечасто — кожный зуд, сыпь и крапивница, частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, редко — миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Дозозависимое повышение концентрации КФК наблюдалось у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения концентрации КФК более чем в 5 раз выше ВГН терапию следует приостановить. Очень редко — артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (менее 1% пациентов, получающих дозу 10-20 мг и около 3% пациентов, получающих дозу 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Очень редко — гематурия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны лабораторных показателей: редко — тромбоцитопения, частота неизвестна — гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, билирубина, активности ГГТ, ЩФ.

Прочие: часто — астенический синдром, очень редко — гинекомастия, частота неизвестна — возможны нарушения функции щитовидной железы.

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы на фоне терапии некоторыми статинами: частота неизвестна — нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, депрессия, сексуальная дисфункция, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Совместное применение с розувастатином приводит к повышению С_mах в плазме крови в 11 раз. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО (рекомендуется контроль МНО).

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_mах и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (большие дозы или эквивалентные 1 г/сут) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном применении препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в дозе более 1 г/сут пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг (1/2 таб. по 10 мг).

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба не сопровождалось изменением AUC и С_mах обоих препаратов.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное применение ингибиторов ВИЧ-протеазы может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению розувастатина в дозе 20 мг с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_mах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременное применение розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеазы при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_mах на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.

Дозировка

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая. Препарат Розулип® можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед тем как начинать лечение препаратом Розулип®, пациенту необходимо назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина. Пациент должен соблюдать диету в течение всего курса терапии. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.

Рекомендуемая начальная доза препарата Розулип® для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза может быть увеличена.

После применения в течение 4 недель дозы, превышающей рекомендуемую начальную, последующее ее повышение до 40 мг можно проводить только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при применении в дозе 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Для лечения пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Необходимость в других изменениях дозы препарата, связанных с возрастом пациентов, отсутствует.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжестикоррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. При почечной недостаточности тяжелой степени препарат Розулип® противопоказан в любых дозах.

При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.

При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов, предрасположенных к миопатии, составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии.

После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розулип®необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозы.

Передозировка

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК в сыворотке крови. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Меры предосторожности

При применении препарата Розулип^® в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.

При применении препарата Розулип^® во всех дозах, особенно более 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях — рабдомиолиза.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает повышенную активность КФК (в 5 раз выше ВГН).

При назначении препарата Розулип^® (также как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) у пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Розулипа или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Не отмечено признаков увеличения токсического воздействия на скелетную мускулатуру при применении препарата Розулип^® в составе комбинированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и антибиотики из группы макролидов. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип^® и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розулип^® и фибратов или никотиновой кислоты в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут).

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение активности трансаминаз до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием препарата Розулип^® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розулип^®.

Клинический опыт и данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени, соответствующими более 9 баллам по шкале Чайлд-Пью, отсутствуют.

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что у пациентов монголоидной расы биодоступность розувастатина выше, чем у представителей европеоидной расы.

Розулип^® не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. препарат содержит лактозу.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Розулип^® у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции, т.к. во время терапии может возникать головокружение.