Состав и форма выпуска
1 таблетка Монтелукаст содержит:
- Активные вещества: монтелукаст натрия 5.2 мг, что соответствует содержанию монтелукаст 5 мг,
- Вспомогательные вещества: маннитол — 203.3 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 81 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 3 мг, магния стеарат — 3 мг, ароматизатор Вишня — 3 мг, аспартам — 1.5 мг.
Монтелукаст — таблетки жевательные массой 5 мг.
Упаковка: 10, 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт.
Описание лекарственной формы
Таблетки жевательные круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, с запахом вишни.
Фармакологическое действие
Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными медиаторами воспаления — эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в т.ч. тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкогриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT1-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в т.ч., в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриеиы коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил-лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназалыюй пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных путей и симптомов назальной обструкции.
Монтелукаст — высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. Согласно биохимическому и фармакологическому анализу препарат с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами (вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновыс, холииергические или Р-адренергические рецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цистеиниловых лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 путем связывания с CysLT1-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы.
Монтелукаст ингибирует CysLT-рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингнбировать бронхоспазм. обусловленный вдыханием цистеинил-лейкотриена LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы монтелукаста. равной 5 мг, достаточно для купирования бронхоспазма, индуцируемого LTD4.
Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную β2-адреномиметиками. Применеиие монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг/сут, принимаемых однократно, эффективность препарата не повышает.
Фармакокинетика
Всасывание
Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. При приеме натощак таблеток жевательных 5 мг Cmax в плазме крови у взрослых достигается через 2 ч. Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 73%.
Распределение
Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. Vd монтелукаста в состоянии Css составляет в среднем 8-11 л. Исследования, проведенные на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом, указывают на минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрация меченого монтелукаста через 24 ч после введения была минимальной во всех других тканях.
Метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз в состоянии Css в плазме крови у взрослых и детей концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы Р450, 3А4, 2С8 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Согласно дальнейшим результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 СYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.
Выведение
Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь радиоактивно меченого монтелукаста 86% от его количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% — почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме 10 мг монтелукаста в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.
Особенности фармакокинетика у различных групп пациентов
Пол
Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин сходна.
Пожипые пациенты
При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодостунность сходны у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста. T1/2 монтелукаста из плазмы крови несколько больше у пожилых пациентов. Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.
Раса
Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациентов различных рас.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. T1/2 монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается (средний T1/2 — 7.4 ч). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо) нет.
Почечная недостаточность
Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретпруются через почки, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Корректировка дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.
Показания к применению
- профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания,
- лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте,
- профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой,
- купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов и постоянных аллергических ринитов.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата,
- детский возраст до 6 лет,
- фенилкетонурия.
Применение при беременности и детям
Клинических исследований монтелукаста с участием беременных женщин не проводилось. Препарат Монтелукаст следует применять при беременности и в период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. В ходе пострегистрационного применения монтелукаста сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали Монтелукаст в период беременности, Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.
Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении препарата Монтелукаст кормящим грудью женщинам.
Запрещено применение детям в возрасте до 6 лет.
Детям в возрасте от 6 до 14 лет по 1 таблетке жевательной по 5 мг 1 раз/сут.
Побочные действия
Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гинестезия, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, легочная эозинофилия.
Нарушения со стороны психики: ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, нарушение внимания, патологические сновидения, галлюцинации. бессонница. нарушения памяти, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).
Со стороны .ЖКТ: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит, боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности AЛT и ACT, гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).
Со стороны органов опорно-двигательной системы: артралгия, миалгия. мышечные судороги.
Со стороны крови и лимфатической системы: повышение склонности к кровотечениям, тромбоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: склонность к формированию гематом, узловатая эритема, мультиформпая эритема, зуд. высыпания, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, эозииофильная инфильтрация печени.
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей.
Прочие: астения (слабость)/уеталость. отеки, пирексия.
Лекарственное взаимодействие
Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизоиа, преднизолона. пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1). терфенадина, днгоксина и варфарина. Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно на 40%. но это не требует изменения режима дозирования препарата Монтелукаст.
В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2С8 системы цитохрома P450. однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизнруется с участием изофермента CYP2С8 системы цитохрома) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2С8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияния монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч., паклитаксела, росиглитазона, репаглинида и др.
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом пзофермептов CYP2С8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2С8. так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола. сильного ингибитора изофермента CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом корректировка дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими известными ингибиторами изофермента CYP2С8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.
Комбинированное лечение с бронходилататорами
Монтелукаст является обоснованным дополнением к .монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. При достижении терапевтического эффекта на фоне терапии монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.
Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС
Лечение моyтелукастом обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, применяющим ингаляционные ГКС. При достижении стабилизации состояния пациента можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных ГКС на монтелукаст не рекомендуется.
Дозировка
Препарат Монтелукаст принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема нищи. Таблетку можно проглатывать целиком или разжевать перед проглатыванием. Для лечения бронхиальной астмы препарат следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат можно принимать в любое время суток. Пациенты с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом должны принимать 1 таблетку 1 раз/сут вечером.
Дети в возрасте от 6 до 14 лет
1 таблетка жевательная по 5 мг 1 раз/сут. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.
Дети старше 15 лет и взрослые
Доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет 10 мг монтелукаста в сутки. Терапевтическое действие препарата Монтелукаст на показателя, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать препарат как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.
Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднегяжслыми нарушениями функции печени специального подбора дозы не требуется.
Монтелукаст можно добавлять к лечению бронходилататорамн и ингаляционными ГКС.
Передозировка
Симптомы
Данных о симптомах передозировки при приеме монтелукаста пациентами с бронхиальной астмой в дозе, превышающей 200 мг/сут в течение 22 недель и в дозе 900 мг/сут в течение одной недели, не выявлено.
Имели место случаи острой передозировки (прием не менее 1000 мг/сут) монтелукастом в пострегистрационный период и во время клинических исследований у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о сопоставимости профилей безопасности монтелукаста у детей, взрослых и пожилых пациентов.
Наиболее частыми побочными эффектами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль, боль в животе, мидриаз. Данные побочные эффекты согласуются с профилем безопасности монтелукаста.
Лечение
Лечение в случае острой передозировки симптоматическое. Отсутствует информация о специфическом лечении передозировки монтелукаста. Данных об эффективности перитонеального диализа или гемодиализа нет.
