Состав и форма выпуска
Таблетка — 1 таб.:
- Активное вещество: силденафила цитрат 70.24 мг, что соответствует содержанию силденафила 50 мг,
- Вспомогательные вещества: маннитол — 70.76 мг, кросповидон — 6 мг, повидон — 6 мг, крахмал кукурузный — 10 мг, кремния диоксид коллоидный — 2 мг, натрия лаурилсульфат — 2 мг, магния стеарат — 3 мг,
- оболочка пленочная: гипромеллоза — 4.13 мг, макрогол 6000 — 1.3 мг, титана диоксид — 0.9 мг, тальк — 0.43 мг, индигокармин (E132) — 0.24 мг.
1 таблетка в блистере в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Фармакологическое действие
Ингибирующее ФДЭ-5, восстанавливающее эректильную функцию, стимулирующее эректильную функцию.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (диапазон 25-63%). Cmax в плазме при однократном приеме натощак 100 мг препарата внутрь составляет 18 нг/мл (38 нМ) и достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).
При приеме силденафила вместе с жирной пищей Cmax снижается на 20-40% и достигается через 1,5-3 ч.
Распределение. Vss силденафила составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связывается с белками плазмы. Связывание с белками не влияет на общую концентрацию препарата.
У здоровых добровольцев, получающих силденафил (однократный прием в дозе 100 мг), через 90 мин после введения в сперме определялось менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется преимущественно микросомальными изоферментами печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирущий метаболит образуется из силденафила путем N-деметилирования. Этот метаболит обладает профилем селективности в отношении ФДЭ, сходным с таковым силденафила, и его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет приблизительно 50% активности исходного препарата. Концентрация этого метаболита в плазме составляет приблизительно 40% от концентрации силденафила. В дальнейшем метаболит N-десметил метаболизируется, при этом его T1/2составляет около 4 ч.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а T1/2 в терминальную фазу — 3-5 ч. После перорального приема силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно кишечником (примерно 80% дозы) и в меньшей степени почками (приблизительно 13% дозы).
Пожилой возраст. У пожилых (старше 65 лет) пациентов клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.
Почечная недостаточность. При почечной недостаточности легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) и средней (Clкреатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются.
При почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и Cmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.
Фармакокинетические параметры силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Фармакодинамика
Силденафил — препарат для лечения эректильной дисфункции. При сексуальной стимуляции восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем усиления притока крови к половому члену. Препарат является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5 и не оказывает прямое расслабляющее действие на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота (NO) на эту ткань за счет ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. При активации пути NO/цГМФ ингибирование ФДЭ-5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление мышц и усиление кровотока в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.
Активность в отношении ФДЭ-5 в 10-10000 раз превосходит активность в отношении других изоферментов ФДЭ (1-11).
В клинических исследованиях было показано, что среднее время достижения эрекции устойчивостью 60% (достаточное для совершения полового акта) составляло 25 мин (диапазон от 12 до 37 мин).
У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell100 было выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать цвета (синий/зеленый), через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Механизмом нарушения цветового зрения считают ингибирование ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Силденафил не оказывает влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, ВГД или диаметр зрачка.
У здоровых добровольцев после однократного приема силденафила в дозе 100 мг воздействия на подвижность или морфологию сперматозоидов не отмечалось.
Инструкция
Внутрь, примерно за 1 ч до планируемой сексуальной активности.
При приеме силденафила совместно с жирной пищей начало его действия может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак.
Показания к применению
Эректильная дисфункция.
Противопоказания к применению
Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Возраст до 18 лет.
Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (СКА, множественная миелома, лейкемия).
Применение при беременности и детям
Противопоказано детям до 18 лет.
Побочные действия
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, часто — головокружение, нечасто — гипестезия, сонливость, редко — инсульт, обморок, частота неизвестна — внутримозговое кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, изменение восприятия цвета, нечасто — конъюнктивит, нарушение слезоотделения, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, частота неизвестна — передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва невоспалительного генеза, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, редко — глухота.
Со стороны ССС: часто — приливы крови к лицу, нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, редко — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, частота неизвестна — желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа, редко — носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, нечасто — рвота, тошнота, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатотоксичность (поражение печени и повышение уровня трансаминаз).
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гематоспермия, кровотечение из полового члена, частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — боль в грудной клетке, утомляемость.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других ЛС на метаболизм силденафила:
Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.
При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином, специфическим ингибитором изофермента CYP3A4 (в дозе по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), в условиях Css эритромицина приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
Циметидин (800 мг), являющийся ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором изофермента CYP3A4, при совместном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором цитохрома Р450, в условиях Css ритонавира в крови приводило к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза), а AUC силденафила — на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл при применении одного силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, в условиях Css (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению Cmax силденафила на 140%, а AUC силденафила — на 210%.
Силденафил не оказывал влияние на фармакокинетику саквинавира.
Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Ингибиторы CYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы CYP2D6 (в т.ч. СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и индукторы CYP450 (в т.ч.рифампицин, барбитураты) не оказывают влияние на фармакокинетику силденафила.
Однократный прием магния гидроксида/алюминия гидроксида не влияет на биодоступность силденафила.
У здоровых добровольцев мужского пола одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияние на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма изофермента CYP3A4 в стенке ЖКТ и может вызывать умеренное повышение концентрации силденафила в плазме крови.
Влияние силденафила на другие ЛС.
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донаторами оксида азота, в т.ч. нитратами в любых формах противопоказано.
У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 или 8 мг) и силденафила (25, 50 или 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на спине, составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.cт., соответственно, а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст., соответственно.
Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической ортостатической гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока).
Признаков существенного взаимодействия силденафила (50 мг) при совместном применении с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывал влияние на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы в равновесном состоянии, таких как саквинавир и ритонавир, являющихся субстратами CYP3A4.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при Cmaxалкоголя в крови в среднем 80 мг/дл.
У больных с артериальной гипертензией при назначении силденафила (100 мг) с амлодипином среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: сАД — на 8 мм рт.ст., дАД — на 7 мм рт.ст.
Применение силденафила в сочетании с гипотензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.
Дозировка
Разовая доза для взрослых — 50 мг 1 раз в сутки. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 или снижена до 25 мг. Максимальная разовая доза — 100 мг.
При нарушениях функции печени или почек дозу препарата следует снизить до 25 мг.
Передозировка
Головная боль, приливы крови к лицу, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения.
Меры предосторожности
В случае сохранения эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, перед началом любой терапии по поводу нарушения эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния ССС пациентов.
Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 мес инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт.ст.) или гипотонией (АД <90/50 мм рт.ст.).
В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
