Состав и форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения — 1 фл.:
- Активное вещество: омализумаб — 150 мг,
- Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20 растворитель: вода для инъекций — 2 мл.
Во флаконах бесцветного стекла объемом 6 мл (в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.), в пачке картонной 1 комплект.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения — белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор — прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.
Характеристика
Селективный иммунодепрессант.
Фармакокинетика
Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
Всасывание.
После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. Распределение. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. Да. После п/к введения препарата кажущийся объем распределения (Vd) составлял (78±32) мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Выведение.
лиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса. Фармакокинетика в особых клинических случаях Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.
Фармакодинамика
Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-каппа-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcепсилонR1-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов.
Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение. Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcепсилонR1-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.
При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcепсилонRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения. В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения.
После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара. При применении препарата в течение 16 нед вместе с ингаляционными ГКС в постоянной дозе у пациентов с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения, отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (p
При применении Ксолара в течение 12 нед на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (p
Показания к применению
Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к омализумабу или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью:
- нарушения функции печени и/или почек,
- аутоиммунные заболевания или заболевания, связанные с накоплением иммунных комплексов,
- повышенный риск развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям) — если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию,
- сахарный диабет,
- синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимость фруктозы или дефицит сахарозы-изомальтазы — содержание сахарозы в 1 дозе препарата Ксолар (150 мг) составляет 108 мг.
При применении препарата Ксолар, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. Поэтому перед введением препарата необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Применение при беременности и детям
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение препарата Ксолар при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксолар кормящим женщинам.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головные боли.
Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Инфекции и инвазии: редко — гельминтные инфекции.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе была сходной.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, иногда — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Со стороны сосудистой системы: иногда — постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы: иногда — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм, редко — отек гортани.
Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, диарея, диспептические явления.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация, редко — ангионевротический отек.
Со стороны организма в целом: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
Местные реакции: часто — реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность.
Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у детей 6–12 лет:
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота.
Со стороны организма в целом: часто — гипертермия.
Частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольных группах была сходной.
Нежелательные явления (отдельные сообщения), отмеченные в клинической практике на фоне терапии препаратом Ксолар:
- Со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата, в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых больных — спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар).
- Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.
- Со стороны системы кроветворения: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
- Со стороны дыхательной системы: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).
- Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, припухлость суставов.
Нежелательные явления при применении у детей:
- Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
- Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота.
- Со стороны организма в целом: часто — гипертермия.
Малигнизация
В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе была различной. В обеих группах — в исследуемой и в контрольной — частота развития злокачественных новообразований оценивалась
В клинических исследованиях у детей 6–12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, зарегистрировано не было.
Гельминтные инфекции
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитей гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар отмечалась небольшое повышение частоты гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты гельминтных заболеваний).
Изменение количества тромбоцитов крови
При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, Ксолар обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами. Специальных исследований по взаимодействию Ксолара с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие Ксолара с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и антигистаминными препаратами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения Ксолара. В настоящее время данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
Передозировка
О случаях передозировки Ксолара до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза Ксолара до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.
