Калетра 200мг+50мг 120 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав и форма выпуска

Таблетки — 1 таб.:

• Активные вещества: лопинавир 200 мг, ритонавир 50 мг.
• Вспомогательные вещества: коповидон К28 — 853.8 мг, сорбитана лаурат — 83.9 мг, кремния диоксид коллоидный — 12 мг, второй слой: натрия стеарилфумарат — 12.3 мг, кремния диоксид коллоидный — 8 мг.
• Состав пленочной оболочки: краситель опадрай красный — 22 мг (гипромеллоза 6 mPa — 58.26%, титана диоксид — 10.32%, макрогол 400 — 9.03%, гипролоза — 5.78%, гипромеллоза 15 mPa — 5.78%, тальк — 4.11%, кремния диоксид коллоидный — 0.15%, макрогол 3350 — 1.62%, краситель железа оксид (E172) — 4.8%, полисорбат 80 — 0.15%).

120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотност, пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и ‘AC’.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра^®. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом Калетра^®. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях фазы II и одном исследовании фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат Калетра^® и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 3-/4-кратное повышение концентрации 50% ингибирования (IC₅₀) в сравнении с исходными штаммами (с 6.2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitroчувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕC₅₀ лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕC₅₀ диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение препаратом Калетра^®. У пациентов, принимавших препарат Калетра^®, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitroисследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом Калетра^®, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕC₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕC₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0.6 до 98-кратного. После 48 недель лечения препаратом Калетра^®, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали препарат Калетра^® или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших препарат Калетра^®.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом Калетра^® у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышении

резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазы и одного исследования II фазы по изучению препарата Калетра^® у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6.9 до 63 раз соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀ от 3.7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1.9 до 1.8 соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Результаты клинических исследований

Дети

M98-940 являлось открытым исследованием жидкой лекарственной формы препарата Калетра^® у 100 пациентов педиатрической популяции, не принимавших антиретровирусных препаратов (44%) и получавших антиретровирусные препараты (56%). Все пациенты не получали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в группы 230 мг лопинавира/57.5 мг ритонавира на м² или 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м². Ранее не получавшие лечения пациенты получали также нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, ранее получавшие лечение, получали невирапин плюс до двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По каждому пациенту через 3 недели лечения была проведена оценка профилей безопасности, эффективности и фармакокинетики по двум режимам дозирования. Далее все пациенты продолжали прием дозы в 300/75 мг на м². Средний возраст пациентов составлял 5 лет (диапазон от 6 месяцев до 12 лет), 14 пациентам было менее 2 лет, 6 пациентам был один год или менее. Среднее значение базового уровня количества CD4⁺ T-клеток составляло 838 клеток/мм³, и среднее значение базового уровня ВИЧ-1 РНК в плазме составляло 4.7 log₁₀ копий/мл.

Таблица

Результаты в точке Неделя 48: Исследование M98-940
	Не получавшие антиретровирусной терапии (N=44)	Получавшие антиретровирусную терапию (N=56)
РНК ВИЧ &lt, 400 копий/мл	84%	75%
Среднее значение повышения по сравнению с базовым уровнем значения количества CD4+ T-клеток (клетки/мм3)	404	284

KONCERT/PENTA 18 — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности приема 2 раза в неделю по сравнению с 1 разом в неделю препарата лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг таблетки с подбором дозы по весу, в качестве части комбинации антиретровирусной терапии (кАРТ) среди детей, инфицированных ВИЧ, с подавленным вирусом (n=173). Дети подходили для исследования, если их возраст составлял &lt,18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла &lt,50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 &lt,50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C_ssлопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема препарата.

Средняя равновесная концентрация (C_ss) перед утренней дозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация (C_min) в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь. Прием однократной дозы 400/100 мг препарата Калетра^® в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56% жира) не приводил к существенным изменениям C_max и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калетра^® в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном применении 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Средняя C_ss перед приемом утренней дозы составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C_min в пределах интервала дозирования — 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса, возраст. Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы не установлен.

Дети. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м² 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут была изучена в общей сложности у 53 детей в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут без невирапина и 300/75 мг/м² 2 раза/сут с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не изучали.

В равновесном состоянии AUC, C_max и С_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м² 2 раза/сут с невирапином (n=12) — 85.8±36.9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению C_max по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31% соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел ‘Противопоказания’).

Беременность и послеродовой период

Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С_max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром беременности.

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400/100 мг 2 раза в сутки, представлены в следующей таблице ниже:

Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин
Фармакокинетический параметр	II триместр n=171	III триместр n=23	Послеродовой период n=172
AUC0-12 (мкг×ч/мл)	68.7 (20.6)	61.3 (22.7)	94.3 (30.3)
Сmax	7.9 (21.1)	7.5 (18.7)	9.8 (24.3)
Cpredose(мкг/мл)	4.7 (25.2)	4.3 (39.0)	6.5 (40.4)
Cpredose — концентрация препарата в крови до приема очередной дозы. 1 — n=18 для Сmax. 2 — n=16 для Cpredose.

Клиническая фармакология

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата,
• тяжелая печеночная недостаточность,
• одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. ‘Лекарственное взаимодействие’), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. ‘Лекарственное взаимодействие’), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин,
• одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром,
• одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут),
• одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином,
• одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел ‘Лекарственное взаимодействие’),
• детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь),
• применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином,
• применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир,
• применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет,
• применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.

С осторожностью:

• вирусный гепатит В и С,
• цирроз печени,
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести,
• повышение активности печеночных ферментов,
• панкреатит,
• гемофилия А и В,
• дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия),
• пациенты пожилого возраста старше 65 лет,
• пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин),
• одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. ‘Лекарственное взаимодействие’), тадалафилом,
• одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами, например, флутиказоном, будесонидом (см. ‘Лекарственное взаимодействие’),
• одновременное применение с антиаритмическими препаратами, такими как бепридил, лидокаиноми и хинидин,
• одновременное применение с дигоксином,
• одновременное применение с ламотриджином, вальпроевой кислотой,
• одновременное применение с бедаквилином,
• одновременное применение с тразодоном.

Применение при беременности и детям

Беременность

Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин при беременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Не известно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь).

Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но &lt,1/10), нечасто (≥1/1000, но &lt,1/100).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек, нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, часто — рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени, нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность, нечасто — агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия, нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, частота неизвестна — увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит, частота неизвестна — липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц, нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет, нечасто — увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм, частота неизвестна — инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, нечасто — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто — слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450, например, будесонидом.

Повышение активности КФК, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Информацию о перераспределении подкожно-жировой клетчатки см. в разделе ‘Особые указания’.

Метаболические показатели

Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

Дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра^® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Калетра^® составляет:

-по 4 таблетки Калетра^® 100/25 мг (400/100 мг) 2 раза/сут независимо от приема пищи,

-по 8 таблеток Калетра^® 100/25 мг (400/100 мг) 1 раз/сут независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3 мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у взрослых пациентов с 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение препарата Калетра^® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу препарата Калетра^® до 500/125 мг (5 таб. по 100/25 мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратами препарат Калетра^® не следует назначать 1 раз/сут.

Дети

Применение препарата Калетра^® 1 раз/сут пациентам детского возраста противопоказано.

Доза препарата Калетра^® для взрослых (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела ≥35 кг или с площадью поверхности тела (ППТ) ≥1.4 м². Для определения дозы для детей с массой тела &lt, 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м² рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

У детей с ППТ менее 0.6 м² или детей в возрасте до 3 лет рекомендуется применять препарат Калетра^® в виде раствора для приема внутрь.

Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию препарата Калетра^® 100/25 мг, основанные на ППТ.

Таблица 1. Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

Площадь поверхности тела* (м2)	Рекомендуемое количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
≥0.6 до &lt,0.9	2 таб. (200/50 мг)
≥0.9 до &lt,1.4	3 таб. (300/75 мг)
≥ 1.4	4 таб. (400/100 мг)

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Таблица 2. Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Площадь поверхности тела* (м2)	Рекомендуемое количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
≥0.6 до 0.8	2 таб. (200/50 мг)
≥0.8 до 1.2	3 таб. (300/75 мг)
≥ 1.2 до 1.7	4 таб. (400/100 мг)
≥ 1.7	5 таб. (500/125 мг)

Таблицы 3 и 4 содержат руководства по дозированию препарата Калетра^® 100/25 мг по массе тела.

Таблица 3. Принципы дозирования для детей по массе тела без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Масса тела (кг)	Количество таблеток 100/25 мг для приема 2 раза/сут
от 7 до &lt, 15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
от 15 до 25 кг	2
&gt, 25 до 30 кг	3
&gt, 35 кг	4*

*Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.

Таблица 4. Принципы дозирования для детей по массе тела при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Масса тела (кг)	Количество таблеток 100/25 мг для приема 2 раза/сут
от 7 до &lt, 15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
от 15 до 20 кг	2
&gt, 20 до 30 кг	3
&gt, 30 до 45 кг	4*
&gt,45 кг	5

*Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата Калетра^® во время беременности и в послеродовой период. Применение препарата 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Меры предосторожности

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Калетра®пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени. Применение лопинавира/ритонавира противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапию лопинавиром/ритонавиром следует отменить.

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Т.к. лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Сахарный диабет/гипергликемия

В постмаркетинговом периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеаз, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеаз. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеаз не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациентов, у которых наблюдаются тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышенные активности липазы или амилаза), следует обследовать, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение препаратом Калетра® следует прекратить.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеаз наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеаз.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеаз описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеаз удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеаз не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для дозировок 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при применении вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF &gt,60 мс по сравнению с исходным значением, интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие AV-блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением ‘горба буйвола’, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом Калетра® не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой (см. раздел ‘Лекарственное взаимодействие. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы’)

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная имунносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пациентов пожилого возраста

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел ‘Лекарственное взаимодействие’), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел ‘Лекарственное взаимодействие’), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином, применение препарата Калетра® и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калетра® может увеличить риск кровотечения. Совместное применение препарата Калетра® и колхицина не рекомендуется из-за потенциального увеличения нервно- мышечной токсичности колхицина (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно — с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, тразодоном.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.