Состав и форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий — 5 мл (1 фл.) золедроновой кислоты моногидрат — 4,264 мг (соответствует 4 мг золедроновой кислоты безводной) вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций, азот во флаконах по 5 мл, в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакологическое действие
Бифосфонат. Ингибитор резорбции костной ткани.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% — после 4 ч и менее чем на 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.
В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации, это позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, достигающего в среднем (84±29)% (диапазон — 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование.
Анализ популяции показал, что у пациентов с Cl креатинина 20 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты — 37 и 72% соответственно от значения клиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <,30 мл/мин). Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы — низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.
Фармакодинамика
Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах: in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток, антиангиогенная активность.
Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений. in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивная/антиинвазивная активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими с`oлидными опухолями с метастатическим поражением костей Зомета предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.
У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг. У больных с опухолевой гиперкальцемией действие Зометы характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки — не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету в дозах 4 или 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальцемии.
Показания к применению
Зомета-ингибитор костной резорбции, относится к классу высокоэффективных бифосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань.
Зомета обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.
Зомета применяется при наличии остеолитических, остеосклеротических и смешанных костных метастазов солидных опухолей, для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью.
Противопоказания к применению
Зомету не следует применять в случае проявлений реакций гиперчувствительности (в т.ч. к др. бифосфонатам),в период беременности и лактации, детский и подростковый возраст.
Применение при беременности и детям
Зомета не применяется у беременных и кормящих женщин и детей.
Побочные действия
При применении препарата зомета возможно проявление побочных реакций. Определение частоты побочных реакций : очень часто — 10% и более, часто — 1% и более, иногда — 0.1% и более, редко — 0.01% и более, крайне редко — менее 0.01%.Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто — гипофосфатемия, часто — гипокальциемия, иногда — гипомагниемия, редко — нарушение обмена K+ (как гиперкалиемия, так и гипокалиемия), гипернатриемия.
Со стороны органов кроветворения: иногда — тромбоцитопения, анемия, лейкопения, редко — панцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, иногда — запоры или диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, иногда — слабость, парестезии, гипестезия, гиперестезия, тремор, тревожность, расстройства сна, редко — спутанное сознание.
Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, редко — ‘затуманивание’ зрения.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины), иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель.
Со стороны кожных покровов: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, иногда — судороги мышц.
Аллергические реакции: в редких случаях — кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.
Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения.
Прочие: часто — жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах), иногда — астения, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в грудной клетке, редко — брадикардия.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.
Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови. Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Зомета, в комбинации с талидомидом. Фармацевтическое взаимодействие Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например раствором Рингера).
При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.
Дозировка
Зомета вводится в/в капельно, в течение 15 мин.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендуемая доза — 4 мг. Кратность введения — каждые 3-4 нед.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью: при концентрации кальция 1.2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрации альбумина рекомендуемая доза — 4 мг. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Повторное введение препарата показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации кальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению.
Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 нед для оценки эффекта.
Приготовление инъекционного раствора: раствор готовят в асептических условиях — 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8 мг — в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой (4 или 8 мг) разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций! Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2-8 град.С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.
Передозировка
Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови).
Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.
Лечение: при возникновении гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.
