Состав и форма выпуска
Лиофилизат — 1 флак.:
- Активное вещество: алтеплаза 50 мг,
- Вспомогательные вещества: L-аргинин 1742 мг, фосфорная кислота 85% до рН (7,2±0,2), полисорбат 80: 3,5-5 м.г,
- растворитель: вода для инъекций 50 мл.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флаконе бесцветного стекла в комплекте с растворителем в коробке картонной.
Описание лекарственной формы
Лиофилизированная масса белого или светло-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фибринолитическое, тромболитическое.
Фармакокинетика
Препарат быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин). T1/2α из плазмы составляет 4-5 мин, это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации альтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы альтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T1/2β составляет около 40 мин.
Фармакодинамика
Активный компонент Актилизе — алтеплаза — является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина. Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение альтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа2-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются соответственно до 20 и 35% от исходных значений и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.
Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ). У пациентов с ОИМ изучены два режима дозирования Актилизе. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.
Ускоренная инфузия препарата у пациентов с ОИМ. Изучены 4 режима тромболитической терапии. Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1,5 млн МЕ — 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7,3%) (р=0,001).
3-часовая инфузия у пациентов с ОИМ. При сравнении препарата Актилизе с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита по сравнению с пациентами, получающими плацебо.
Пациенты с ТЭЛА. При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной ТЭЛА, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывается ТЭЛА.
Пациенты с ишемическим инсультом (острый период). Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5,9% пациентов, получавших Актилизе, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения Актилизе приводит к лучшим результатам лечения через 3 мес. Было также получено доказательство возможности расширения окна терапевтического эффекта до 4,5 ч. В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7,3 и 8,6%, смертность (через 3 мес) составляла 11,3 и 17%.
Пациенты с острым инсультом через 3-4,5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно). Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших альтеплазу (52,4%), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (45,2%). У пациентов, получавших альтеплазу, также улучшился ‘глобальный исход’, но частота клинически выраженных любых внутричерепных кровотечений была выше в случае применения альтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2,4% по сравнению с 0,2% плацебо (р=0,008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получившими альтеплазу (7,7%) или плацебо (8,4%), не установлено. Таким образом, Актилизе, применяемая через 3-4,5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.
Безопасность и эффективность применения Актилизе в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4,5 ч после появления симптомов, продолжает оцениваться в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). В настоящее время установлено, что к 3 мес частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4,5 ч (9,13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7,49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4,5 ч (12,4%) и в течение 0-3 ч (12,3%) была сходной.
Клиническая фармакология
Тромболитик — тканевой активатор плазминогена.
Показания к применению
Острый инфаркт миокарда.
Тромбоэмболия легочной артерии, сопровождается нестабильной гемодинамикой.
Ишемический инсульт в остром периоде.
Противопоказания к применению
- Обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес, геморрагический диатез,
- одновременное эффективное лечение пероральными антикоагулянтами,
- заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге),
- внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе, подозрение на наличие геморрагического инсульта,
- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия,
- обширное хирургическое вмешательство или обширная травма в течение предыдущих 3 мес, недавняя черепно-мозговая травма,
- длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>,2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней, недавно произведенная пункция не компримированного кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены),
- тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч.варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит,
- бактериальный эндокардит, перикардит,
- острый панкреатит,
- подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес,
- артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен,
- новообразование с повышенным риском развития кровотечения,
- повышенная чувствительность к компонентам препарата,
- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе,
- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 ч,
- признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга,
- начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 ч до начала инфузии или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов,
- быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии,
- тяжело протекающий инсульт,
- судороги в начале инсульта,
- наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом,
- применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ,
- число тромбоцитов менее 100000/мкл,
- сАД выше 185 мм рт. ст. или дАД выше 110 мм рт. ст., необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ,
- концентрация глюкозы в крови <,2,77 или >,22,2 ммоль/л,
- детский и подростковый возраст до 18 лет (для терапии острого инсульта).
Применение при беременности и детям
Противопоказано.
Побочные действия
Применение при инфаркте миокарда, ТЭЛА и ишемическом инсульте в остром периоде.
Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением препарата, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или Hb.
Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.
Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на 2 основные категории:
Наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов).
Внутренние кровотечения в любой части или полости тела.
С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.
В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с ТЭЛА и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4,5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе в случае его применения при ТЭЛА и ОИМ или инфаркте миокарда.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни, возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности.
В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, т.е. обусловленные IgE) на Актилизе неизвестны. В редких случаях (менее 0,1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.
Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в глаза.
Со стороны ССС: очень часто — кровотечения (такие как гематома), редко — перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как печеночные кровотечения, легочные кровотечения).
Со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: нечасто — кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).
Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости), нечасто — кровотечение из десен, редко — забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота, неуточненной частоты — рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — экхимозы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).
Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: часто — кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).
Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто — снижение АД, неуточненной частоты — повышение температуры тела.
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неуточненной частоты — жировая эмболия.
Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неуточненной частоты — необходимость в трансфузиях.
Применение при инфаркте миокарда:
Нарушения со стороны сердца: нечасто — реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.
Применение при инфаркте миокарда и ТЭЛА:
Со стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).
Применение при ОИМ (острый период).
Со стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).
Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.
Лекарственное взаимодействие
Применение ЛС, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии может увеличить риск кровотечения. Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Дозировка
Инфаркт миокарда.
90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов:
15 мг — в/в, струйно.
50 мг — в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы — 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:
15 мг — в/в, струйно.
0,75 мг/кг (максимум — 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.
3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов:
10 мг — в/в струйно.
50 мг — в/в инфузия в течение 1-го часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза альтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная антитромботическая терапия: показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.
ТЭЛА.
Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:
10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин.
90 мг в/в капельно в течение 2 ч.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.
Вспомогательная терапия после применения препарата в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 с (значения должны превышать исходные в 1,5-2,5 раза).
Ишемический инсульт (острый период).
Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.
Передозировка
Снижение уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.
Меры предосторожности
Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета.
У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение препарата не рекомендуется.
У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях препарата применять не следует.
У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч.выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Препарат не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют меньше 2,77 или больше 22,2 ммоль/л.
Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью альтеплазы.
