Состав и форма выпуска
1 флакон (100 мл) содержит:
Активное вещество: 5 мг золедроновой кислоты моногидрат,
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.
Фармакологическое действие
Акласта — ингибитор резорбции костной ткани, представитель бисфосфонатов. Золедроновая кислота относится к классу аминобисфосфонатов, действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия Акласты определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) кости, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида.
Показания к применению
- костная болезнь Педжета,
- профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС,
- профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией),
- постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов, для увеличения минеральной плотности кости),
- профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости,
- остеопороз у мужчин.
Противопоказания к применению
— тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию,
— беременность,
— период лактации (грудное вскармливание),
— детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения Акласты у данной категории пациентов не изучались),
— повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, или к любому другому компоненту препарата, или к любым бисфосфонатам.
Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин).
Применение при беременности и детям
Препарат Акласта противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано наличие тератогенного действия у одного из экспериментальных видов грызунов. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен.
Побочные действия
Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости. При в/в введении 5 мг препарата Акласта 1 раз в год для лечения постменопаузного остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением ГКС и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо или умеренно выраженными. После в/в введения препарата Акласта у данных больных наиболее часто наблюдались следующие НЯ: длительностью обычно не более 3 дней («постдозные» симптомы) — лихорадка (18,1%), миалгии (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась. Ниже представлены НЯ, возможно связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, иногда — заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.
Со стороны органов чувств: иногда — конъюнктивит, боль в глазах, вертиго, редко — увеит*, эписклерит, ирит.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка*, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, иногда — анорексия*, снижение аппетита, диспепсия*, боль в животе*, сухость во рту, эзофагит*, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, запоры.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — сыпь, гипергидроз*, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгии*, миалгии*, боли в костях, боли в спине и конечностях, иногда — боль в области шеи, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области плечевого пояса, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, слабость в мышцах, скованность в мышцах* и суставах*, артриты, мышечно-скелетные боли.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение уровня креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.
Со стороны системы кроветворения: иногда — анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — повышение АД, внезапное покраснение лица.
Инфекции и инвазии: иногда — грипп, назофарингит.
Со стороны организма в целом: очень часто — повышение температуры, часто — гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание, нечасто — периферические отеки, чувство жажды*, повышенная возбудимость*, боль в груди (не связанная с заболеваниями сердца).
*Примечание: в отдельных исследованиях частота данных НЯ увеличивалась следующим образом: очень часто — миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, боль, часто — заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, анорексия, чувство жажды, повышенная возбудимость, нечасто — увеит.
В ходе отдельных исследований были зарегистрированы следующие НЯ, частота развития которых в группе препарата Акласта была ниже, чем у больных, не получавших препарат: покраснение глаз, повышение содержания С-реактивного белка, гипокальциемия, вкусовые нарушения, зубная боль, гастрит, ощущение сильного сердцебиения, реакции в месте введения препарата.
При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852 больных) у больных, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат Акласта, и у 0,6% (22 человека из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.
Профилактика постменопаузного остеопороза
При применении препарата Акласта для профилактики постменопаузного остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением НЯ, возникавших в течение 3 дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, артралгия, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НЯ были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3 дней после проявления. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась.
Ниже представлены НЯ, возможно связанные с применением препарата для профилактика ПМО (по мнению лечащих врачей):
1) НЯ, отмечавшиеся более чем 1 раз при введении препарата Акласта для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости,
2) НЯ, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями больных).
Психические нарушения: иногда — тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, часто — тремор, заторможенность, нечасто — пониженная чувствительность, нарушения вкуса.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, боль в глазах, ирит, нечасто — нечеткое зрение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, часто — анорексия, боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение в ночное время.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгии, часто — костно-мышечные боли, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи, нечасто — боль в боку.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: очень часто — боль, озноб, часто — периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиальная боль в области грудной клетки.
Изменение результатов лабораторных исследований
У пациенток с постменопаузным остеопорозом на фоне применения препарата Акласта в 0,2% случаев отмечалось снижение концентрации кальция (менее 1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.
При применении препарата у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови менее 1,87 ммоль/л.
При применении препарата у больных для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови менее 1,87 ммоль/л. У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.
Нарушения функций почек. При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек, проявлявшиеся повышением концентрации креатинина крови и в редких случаях — острой почечной недостаточностью. Нарушение функции почек на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например онкологических заболеваний, требующих проведения химиотерапии, применения нефротоксических препаратов, диуретиков или тяжелой дегидратации). Большинство таких пациентов получали терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, однако в ряде случаев нарушение функции почек отмечалось после однократного применения золедроновой кислоты. При терапии препаратом Акласта в течение 3 лет у больных постменопаузным остеопорозом частота повышения содержания креатинина в плазме крови и развития почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат Акласта, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8 и 0,8% соответственно).
При применении препарата Акласта в течение 2 лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе алендроновой кислоты.
У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, на фоне терапии препаратом Акласта частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе ризедроновой кислоты.
Реакции в месте введения препарата. При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и /или болезненность в месте введения.
У больных с переломами бедренной кости частота развития реакций в месте введения препарата была сравнимой с таковой в группе плацебо. При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе алендроновой кислоты). У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, не отмечалось реакций в месте введения препарата. При применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).
Остеонекроз челюсти. Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства больных были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинических исследованиях у больных с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, принимавшей препарат Акласта, и у 2 больных, принимавших плацебо. Во всех трех случаях отмечалось разрешение процесса. При применении препарата Акласта у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, а также при применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.
Отдельные сообщения о нежелательных явлениях
На фоне терапии препаратом Акласта в клинической практике отмечались следующие НЯ без указаний на причинно-следственную связь с применением препарата (частота НЯ не установлена): реакции гиперчувствительности, включая в редких случаях бронхообструкцию, крапивницу, ангионевротический отек и отдельные сообщения о развитии анафилактических реакций, в т.ч. анафилактического шока. В редких случаях при применении препарата Акласта в клинической практике у пациентов отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например при сопутствующей терапии нефротоксическими препаратами, диуретиками или при тяжелой дегидратации).
В очень редких случаях сообщалось о развитии следующих НЯ: дегидратация вследствие лихорадки, рвоты и диареи, возникающих после введения препарата, выраженное снижение АД у пациентов с факторами риска, остеонекроз челюсти, склерит и воспаление в области глазницы.
Лекарственное взаимодействие
Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома P450 человека in vitro.
Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (43-55%), взаимодействие, обусловленное вытеснением лекарственных веществ с высокой степенью связывания с белками из мест связывания, маловероятно.
Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).
У пациентов с нарушениями функции почек при применении препарата Акласта вместе с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системного действия данных лекарственных средств.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор препарата Акласта несовместим с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, в одной системе для в/в капельного введения).
Передозировка
В настоящее время существует ограниченные клинические данные о случаях передозировки препарата.
Пациенты, получившие препарат в дозе, которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.
Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, гипокальциемию, гипофосфатемию, гипомагниемию.
Лечение: в случае передозировки препарата, сопровождающейся клинической симптоматикой (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы), показано в/в введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфаты. При невозможности в/в введения препаратов кальция возможен их пероральный прием.
Меры предосторожности
Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами, входящими в группу риска.
Терапию Акластой у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного
заболевания.
Перед назначением препарата следует определить уровень креатинина в сыворотке крови.
При наличии гипокальциемии перед началом применения Акласты необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например, гипопаратиреоза, снижения всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами с гипокальциемией.
Для снижения частоты нежелательных явлений, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, можно назначить парацетамол или ибупрофен сразу после инфузии Акласты.
Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС) и наличие других сопутствующих заболеваний (например, анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).
